Новости

11.09.2019


Анна Сергеевна Маркова

К.м.н., научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России.

 

Долгое время, еще с момента открытия Чарльзом Хаггинсом в 1941 году зависимости рака предстательной железы (РПЖ) от уровня андрогенов и эффективности андрогенной депривации для контроля над заболеванием, мало что менялось в подходах к лечениюэтой категории пациентов, и даже казалось, что ничего уже и не может измениться. Позиции андроген-депривационной терапии (АДТ) действительно остаются незыблемыми, но в последние годы изменения в лечении метастатического РПЖ происходят достаточно стремительно. Таким образом, вопросы гормональной терапии РПЖ остаются актуальными для специалистов и сегодня.

Внедрение в массовую клиническую практику инъекционных препаратов пролонгированного действия для фармакологической кастрации практически полностью вытеснило двустороннюю орхиэктомию, которая, несмотря на свою эталонную эффективность, теперь применяется редко. Всего несколько лет назад был пересмотрен целевой кастрационный уровень тестостерона, который является критерием эффективности АДТ. Сейчас супрессия тестостерона должна достичь 20 нг/дл (0,7 нмоль/л), а не 50 нг/дл (1,7 нмоль/л), как ранее. Это связано с достоверным улучшением опухолево-специфической выживаемости и длительности ответа на АДТ у пациентов с надиром тестостерона <20 нг/дл в сравнении со стандартным уровнем <50 нг/дл. У больных, получающих АДТ, должен быть рутинным регулярный контроль ПСА и тестостерона непосредственно перед каждым следующим введением препаратов. Недостижение кастрационного уровня тестостерона <20 нг/дл при последовательных измерениях в течение 1 года АДТ должно стать основанием для решения об изменении вида терапии: выбор другого препарата (агониста либо антагониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ)) или даже хирургического метода кастрации.

Новшеством этого года стали рекомендации о необходимости обязательных физических тренировок для больных РПЖ, получающих в том числе гормональную терапию.

С изменениями в клинических рекомендациях меняются не только подходы к лечению, но и появляется новый взгляд на течение распространенного рака простаты и возможности его лекарственного лечения. Новые горизонты открыли препараты для терапии на этапе кастрационной резистентности, которые достоверно увеличивают выживаемость больных. Пациенты, получающие АДТ и в дальнейшем дополняющие свое лечение другими препаратами, могут продолжать работать, сохранять социальную и физическую активность в течение значительно более длительного времени, чем ранее.

Преимущества и недостатки длительной терапии

В настоящее время АДТ — это уже не лечение в среднем на два года, после которого можно рассчитывать только на малоэффективные вариации препаратов, а длительная терапия, которая продолжается в фоновом режиме на протяжении нескольких лет даже после развития кастрационной резистентности. Считается, что преимущества продолжения АДТ перевешивают возможные риски гормонального лечения. Кроме того, все известные клинические исследования препаратов, одобренных при кастрационнорезистентном (КР) РПЖ сегодня, проводились на фоне продолжения кастрационной терапии. Поддержание кастрационного уровня тестостерона считается важным в том числе на этапе резистентности к кастрационной терапии, поэтому, согласно текущим рекомендациям, АДТ необходимо продолжать и при развитии КР РПЖ.

Но более длительная экспозиция АДТ может способствовать реализации побочных эффектов, что обусловливает необходимость более серьезного отношения к профилактике их развития. Как известно, тестостерон играет ключевую роль в организме мужчины, отвечая не только за рост клеток предстательной железы, но и за развитие мышечной и костной тканей, за контроль распределения жировой ткани и эритропоэз. Длительная супрессия уровня тестостерона ассоциирована с целым рядом изменений обмена веществ и может иметь негативные последствия для состояния здоровья. Как показано в ряде исследований [1], длительная АДТ повышает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты, получающие АДТ, могут предъявлять жалобы на приливы, усталость, перепады настроения, депрессию, снижение либидо и эректильную дисфункцию, увеличение массы тела. При медицинском обследовании важно контролировать уровень сахара в крови, липидный обмен, уровень гемоглобина и эритроцитов, массу тела пациента, состояние костной и мышечной систем и психоэмоциональное состояние пациента.Но более длительная экспозиция АДТ может способствовать реализации побочных эффектов, что обусловливает необходимость более серьезного отношения к профилактике их развития. Как известно, тестостерон играет ключевую роль в организме мужчины, отвечая не только за рост клеток предстательной железы, но и за развитие мышечной и костной тканей, за контроль распределения жировой ткани и эритропоэз. Длительная супрессия уровня тестостерона ассоциирована с целым рядом изменений обмена веществ и может иметь негативные последствия для состояния здоровья. Как показано в ряде исследований [1], длительная АДТ повышает риск развития метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты, получающие АДТ, могут предъявлять жалобы на приливы, усталость, перепады настроения, депрессию, снижение либидо и эректильную дисфункцию, увеличение массы тела. При медицинском обследовании важно контролировать уровень сахара в крови, липидный обмен, уровень гемоглобина и эритроцитов, массу тела пациента, состояние костной и мышечной систем и психоэмоциональное состояние пациента.

Физические тренировки — важный компонент терапии

Одной из важных составляющих профилактики побочных эффектов АДТ является физическая активность. Сегодня международные руководства с 1 уровнем доказательности поддерживают рекомендацию о необходимости физических упражнений для пациентов с распространенным РПЖ под руководством квалифицированного тренера для уменьшения негативных последствий длительной АДТ. Показано, что физические тренировки не только улучшают общее состояние здоровья пациента, но и положительно влияют на прогноз течения рака простаты и облегчают переносимость побочных явлений лечения. Преимущество физических тренировок для больных, в том числе распространенными формами РПЖ, доказано в клинических исследованиях. Так, C.M. Friedenreich и соавт. в течение 17 лет наблюдали за 830 пациентами из Канады с II–IV стадиями РПЖ и показали, что сохранение или увеличение физической активности после установления диагноза (в зависимости от исходного уровня физической активности пациента) достоверно улучшает общую и опухолево-специфическую выживаемость [2]. Исследования S.A. Kenfield и соавт. также показали, что физическая активность ассоциирована с уменьшением общей смертности и смертности от рака простаты [3]. Умеренное количество физических нагрузок, таких как катание на велосипеде, занятия теннисом, плавание или бег, может улучшить опухолевоспецифическую выживаемость больных РПЖ. Риск смерти от рака простаты у мужчин с уровнем физической активности ≥3 часов в неделю был на 61 % ниже по сравнению с теми, у кого на физическую активность приходилось менее 1 часа в неделю (ОР=0,39, 95 % ДИ: 0,18–0,84; p=0,3).

По данным S.F. Peisch и соавт., диета и такие изменения образа жизни, как занятия физической культурой и отказ от курения, снижают риск прогрессирования и смерти от рака простаты [4]. Еще одним научным доказательством того, что физкультура все-таки необходима больным распространенным РПЖ, получающим АДТ, является метаанализ L. Bourke и соавт., включивший 16 рандомизированных клинических исследований и суммарно 1574 мужчины с диагнозом РПЖ [5]. Результаты этих исследований поддерживают гипотезу о том, что физические упражнения улучшают качество жизни, уменьшают усталость и увеличивают мышечную силу.

Таким образом, согласно рекомендациям 2019 года, поддерживаемым EAU, NICE и национальными стандартами Дании, мужчинам, получающим АДТ, рекомендуется пройти 12-недельный курс комбинированных аэробных и силовых нагрузок под руководством квалифицированного тренера (степень рекомендаций — высокая) [6–8]. А пациентам со стадиями T1–T3 после радикального лечения показана комплексная реабилитация, основанная на индивидуальных особенностях и предпочтениях. В зоне внимания такие аспекты, как качество мочеиспускания, сексуальная жизнь, эмоциональное состояние, социальная реабилитация и положительные изменения в стиле жизни в целом. Таким образом, большое внимание должно уделяться сохранению и по возможности улучшению качества жизни пациента, страдающего РПЖ.

Датские рекомендации (The «Herlevmodel») [9]:

  • физическая активность умеренной интенсивности хотя бы 30 минут в день;
  • комбинированные аэробные и силовые тренировки высокой интенсивности 2 раза в неделю;
  • физические тренировки как минимум в течение 12 недель под руководством квалифицированного тренера;
  • силовые нагрузки должны выполняться только на силовых тренажерах и без использования свободных отягощений (гантели, штанги и т.п.), чтобы избежать возможного нарушения техники выполнения, избыточной нагрузки и возможных повреждений.

Таковы общие рекомендации, которые дают возможность понять средний уровень необходимой нагрузки. Но к каждому пациенту нужен индивидуальный подход и квалифицированный подбор необходимого объема физических упражнений. Именно поэтому на первом этапе так важны занятия под руководством спортивного тренера, который с учетом врачебных рекомендаций и ограничений сможет подобрать индивидуальный комплекс упражнений и отработать его в течение 12 недель. Как показано в исследовании L.M. Buffart и соавт., тренировки под руководством тренера более эффективны, чем самостоятельные занятия [10]. По мнению L. Bourke и соавт., хорошо работают также групповые занятия с тренером, которые дают возможность не только правильно тренироваться, но и почувствовать динамику группы, повысить мотивацию к тренировкам [11]. Важно понимать, что основной целью является не прохождение определенного курса тренировок, а изменение образа жизни с поддержанием постоянного уровня физической активности.

Однако всем ли пациентам можно рекомендовать физические упражнения? Среди больных распространенным раком простаты, получающих АДТ, есть сильно ослабленные пациенты, состояние которых очень уязвимо. При назначении физической нагрузки следует быть внимательным, так как не все пациенты могут выполнить рекомендации и получить пользу от занятий. Например, для больных с множественными или крупными костными метастазами, наличием выраженного остеопороза или с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе необходима индивидуально адаптированная по силе и интенсивности нагрузок программа упражнений, имеющая определенные четкие ограничения. А пациентам, принимающим опиоидные анальгетики для купирования болевого синдрома в костях, силовые нагрузки в принципе запрещены. Но, несмотря на необходимые ограничения в отношении отдельных видов физических нагрузок в разных клинических ситуациях, определенный уровень физической активности необходим даже ослабленным пациентам. По данным исследования D.R. Taaffe и соавт., разные модели физических нагрузок примерно одинаково уменьшают слабость и повышают жизненный тонус во время АДТ [12]. Что интересно, пациенты с наиболее высоким исходным уровнем слабости и низким уровнем жизненных сил имели наибольший эффект от увеличения физической активности.

Таким образом, в соответствии с текущими клиническими рекомендациями у пациентов, получающих АДТ, должен быть рутинным регулярный контроль не только ПСА, но и тестостерона для подтверждения эффективности проводимой терапии. Назначение физических упражнений должно являться обязательным пунктом лечебного плана для больных РПЖ, в том числе получающих АДТ. Важно направлять пациентов к квалифицированному тренеру, имеющему опыт работы с контингентом онкологических больных и при раке простаты в частности. Занятия должны проходить в удобной для больного обстановке. Возможны групповые занятия в среде таких же пациентов, страдающих от РПЖ. Но возможны и домашние тренировки. Главное, чтобы физическая активность стала частью основного курса лечения пациента и рассматривалась врачом и больным как активное лечение, что поможет нивелировать побочные эффекты АДТ.

Конечно, в наших российских реалиях пока трудно представить рекомендации о необходимости индивидуального фитнес-тренера для каждого пациента. Но сама целесообразность повышения физической активности больных РПЖ является новым мировым трендом, который только в этом году вошел в клинические рекомендации. В настоящее время важно понять саму идею пользы физической активности. Надо полагать, что со временем будет более развита система медицинской реабилитации, в том числе для онкологических пациентов, появится больше квалифицированных специалистов в этойобласти и будет налажено взаимодействие с практической медициной.

Проспективная многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности применения аналогов ЛГРГ у пациентов с раком предстательной железы в рутинной клинической практике российских онкоурологов

Согласно современным международным рекомендациям, больным раком предстательной железы рекомендуется регулярно сдавать анализ крови на определение ПСА и тестостерона. Однако на практике только треть пациентов контролируют уровень тестостерона. Определение уровня тестостерона в сыворотке крови у больных РПЖ, получающих андроген-депривационную терапию, должно быть неотъемлемой частью рутинной клинической практики.

Новый проект по созданию регистра российских пациентов с гормоночувствительным раком предстательной железы (ГЧРПЖ), получающих АДТ с применением аналогов ЛГРГ, будет запущен РООУ в 2019 году. По дизайну проект является проспективным открытым наблюдательным исследованием (регистр заболевания), в котором примут участие около 50 онкоурологов и 500 больных раком предстательной железы из разных регионов РФ. В программу будут включены пациенты с диагнозом ГЧРПЖ независимо от предшествующего лечения и стадии заболевания, которым впервые назначается АДТ с применением аналогов ЛГРГ. Планируемый период проведения – апрель 2019 – июнь 2020 года. Целью настоящей наблюдательной программы является оценка эффективности применения аналогов ЛГРГ в зависимости от частоты достижения кастрационного уровня тестостерона (20 нг/дл) и удержания его на целевом уровне у пациентов, впервые получивших лечение агонистом ЛГРГ (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин или трипторелин) в рутинной клинической практике. Планируется, что пациенты будут получать гормональную терапию аналогами ЛГРГ в течение 6 мес, посещая врача каждые 3 мес. В течение 6 мес с момента назначения АДТ планируется 3-кратное измерение уровня тестостерона в крови у больных. Условиями программы предусмотрено, что решение врача о назначении гормональной терапии аналогом ЛГРГ должно предшествовать включению пациента в данную наблюдательную программу; также не предполагается проведение дополнительных диагностических процедур, кроме используемых в обычной онкоурологической клинической практике.

 

 

 

ИСТОЧНИК: «Урология сегодня» №2–3 2019 (57) | www.urotoday.ru
Список литературы находится в редакции