Новости

05.08.2019

Объективный ответ на лечение FGFR-ингибитором эрдафитинибом достигнут у 40% больных метастатическим или неоперабельным местно-распространенным уротелиальным раком с мутацией гена FGFR, имеющих прогрессирование заболевания после предшествующей химиотерапии

Новый препарат эрдафитиниб, ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) 1-4 подтипов, ранее показал высокую противоопухолевую активность в доклинических испытаниях и клиническом исследовании I фазы у больных с мутациями гена FGFR.

В открытое клиническое исследование II фазы BLC2001 были включены пациенты с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, имеющих специфические нарушения в гене FGFR (мутации или фьюжн гена). Критерием включения в исследование было наличие прогрессирования заболевания на фоне или после 1 и более курсов химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной/адъювантной химиотерапии. Допускалось наличие предшествующей иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

На момент начала исследования все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 группы: получающих эрдафитиниб в интермиттирующем режиме (в дозе 10 мг ежедневно в течение 7 дней, с последующим перерывом в лечении на 7 дней) и получающих эрдафитиниб в постоянном режиме (в дозе 6 мг ежедневно) до тех пор, пока исследователи не завершили определение терапевтического уровня дозирования (на основе критериев эффективности и профиля побочных реакций). Рандомизация пациентов была стратифицирована по общесоматическому статусу по шкале ECOG (0/1 vs. 2), уровню гемоглобина (менее 10 г/дл vs. ≥10 г/дл), типу нарушения в гене FGFR (мутация vs. фьюжн гена), наличие предшествующего противоопухолевого лечения (химиотерапевтически резистентный vs. отсутствие химиотерапии), характеру метастатического поражения (наличие vs. отсутствие метастазов в печени, легких или костях скелетах).

На основании данных промежуточного анализа данных в августе 2016 года был изменен протокол исследования: увеличена стартовая доза эрдафитиниба до 8 мг ежедневно в режиме постоянного приема (единственная группа с выбранным режимом лечения), c возможностью эскалации дозы препарата до 9 мг ежедневно в зависимости от фармакодинамических показателей (сывороточного уровня фосфатов к 14 дню лечения). Основной целью исследования была выбрана оценка частоты объективного ответа на эрдафитиниб; дополнительными (вторичными) целями исследования была оценка выживаемости без прогрессирования, длительности ответа на лечение и общей выживаемости больных.

Результаты исследования включили данные 99 пациентов, получающих эрдафитиниб в выбранном режиме (постоянный режим терапии в стартовой дозе 8 мг, с возможностью эскалации дозы до 9 мг ежедневно), медиана лечения составила 5 двадцати-восьми дневных курсов (диапазон от 1 до 18 курсов), медиана длительности лечения — 5,3 месяцев. Эскалация дозы была проведена у 41 пациента. Средний возраст больных был 68 лет (диапазон составил от 36 до 87 лет). Наличие висцеральных метастазов у 79% и выраженное нарушение почечной функции (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) – у 53% пациентов. Почти половине пациентов (43%) проводилось две линии предшествующего противоопухолевого лечения. Предшествующая иммунотерапия проводилась у 22% пациентов.

Частота объективного ответа на лечение эрдафитинибом составила 40% (95% доверительный интервал 31-50%), в том числе полных регрессий опухоли – 3%, частичных ответов – 37%. Среди подгруппы пациентов с прогрессированием на предшествующую иммунотерапию (n=22) у 59% достигнут объективный ответ на эрдафитиниб.
Показатель частоты объективных ответов был одинаковым вне зависимости от наличия предшествующей химиотерапии, числа предшествующих линии, наличия висцеральных метастазов и клинико-демографических характеристик (возраста, пола, уровня гемоглобина, почечной функции). Частота объективных ответов у носителей мутации гена FGFR составила 49% (конкретный вид мутации гена не влиял на противоопухолевую активность), у носителей фьюжн гена FGFR – 16%.

Медиана времени до наступления эффекта от лечения равнялась 1,4 месяцев. Медиана противоопухолевого эффекта составила 5,6 месяцев (95% доверительный интервал 4,2 – 7,2 месяцев). Длительный ответ на лечение более 12 месяцев был достигнут в каждом третьем случае.

Медиана выживаемости без прогрессирования больных равнялась 5,5 месяцев (95% доверительный интервал 4,2 – 6,0 месяцев); показатель 12-месячней безпрогрессивной выживаемости составила 19% (95% ДИ 11 — 29%). Медиана общей выживаемости больных достигла 13,8 месяцев (95% ДИ нижняя граница 9,8 месяцев – верхняя граница не достигнута); 12-месячная общая выживаемость – 55% (95 % ДИ 43-66%).

Нежелательные явления 3 и выше степени тяжести, связанные с лечением, были отмечены у 46% пациентов и преимущественно потребовали лишь коррекции дозы терапии. Наиболее частыми проявлениями токсичности ≥3 степени тяжести были гипонатриемия (11%), стоматит (10%) и общая слабость (7%).

Вынужденная отмена лечения в связи с развитием непереносимых побочных реакция потребовалась 13 % больных, среди которых в том числе отмечены случаи отслоения сетчатки глаза, ладонно-подошвенного синдрома, ксеростомии и кожных реакций. Летальных исходов, связанных с лечением, не отмечено.

Мутации в гене FGFR являются часто распространенными при уротелиальном раке и могут быть связаны с низкой чувствительностью к иммунотерапии. Как показали данные генного профилирования у больных уротелиальным раком, плохой ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа ассоциирован с люминальным первым подтипом опухоли, для которого характерны повышенная частота носительства мутаций в гене FGFR и низкая экспрессия лиганда белка программируемой смерти клеток (PD-L1) в опухолевых и опухоль-инфильтрирующих иммунных клетках, а также относительно невысокое содержание специфических иммунных генных сигнатур (паттерна экспрессии генов, ассоциированного с ответом на иммунотерапию) по сравнению с другими молекулярными подтипами уротелиального рака.

ИСТОЧНИК: Loriot Y., Necchi A., Park S.H., et al.; BLC2001 Study Group. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. // The New England Journal of Medicine. – 2019. – T. 381. — №. 4. — С. 338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323. PMID: 31340094