Новости

05.07.2019

Чекпойнт-ингибиторы

 

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, также известные как чекпойнт-ингибиторы (check-point inhibitors), — группа современных иммуноонкологических препаратов, механизм действия которых направлен на восстановление нормального противоопухолевого иммунного ответа путем блокирования ингибиторных рецепторов Т-лимфоцитов, так называемых  ключевых точек иммунитета, – антигена 4-го типа, ассоциированного с антицитотоксическим Т-лимфоцитом (CTLA-4), и белка программируемой клеточной гибели (PD-1), его лигандов PD-L1 и PD-L2, и связанных с ними ингибиторных сигналов, позволяющих опухолевым клеткам уклоняться («ускользать») от иммунологического надзора.

Современная модель «противоопухолевого иммунного цикла» (Cancer-Immunity Cycle): Включает цепь взаимосвязанных ключевых событий, возникающих вследствие иммунологической гибели опухолевых клеток [1] — высвобождение опухолевых антигенов с развитием местной воспалительной реакции, запускающей активацию незрелых дендритных клеток и их миграцию в лимфатический узел, где осуществляется процессинг и презентация опухолевых антигенов зрелыми дендритными клетками для наивных Т-лимфоцитов. Далее происходит сложный процесс активации наивных Т-лимфоцитов в зрелые эффекторные цитотоксических Т-клетки, что требует одновременного проведения двух сигналов — взаимодействия главного комплекса гистосовместимости (MHC) в комплексе с презентируемым антигеном и T-клеточного рецептора (TCR) (первый сигнал), а также достаточного активирующего сигнала молекулами B7-1 и B7-2 (суперсемейство иммуноглобулинов) на рецепторы CD28 на поверхности антигенпрезентирующих клеток (второй сигнал); наличие только одного сигнала является недостаточным для активации иммунокомпентных клеток [2]. Следующим этапом происходит миграция к опухоли активированных Т-лимфоцитов под действием хемокинов, выделяемых опухолевым микроокружением, и активации эндотелия сосудов в зоне опухоли с экспрессией белков, обеспечивающих экстравазацию; инфильтрация опухоли Т-лимфоцитами, распознавание опухолевых клеток Т-лимфоцитами. В результате иммуноопосредованная гибель — цитолиз опухолевых клеток вновь запускает цикл.

Важно отметить, что цикл также может запускаться альтернативными (внешними) причинами гибели опухолевых клеток: цитотоксическим действием химиотерапии, лучевой терапией или хирургическим вмешательством, за исключением апоптоза клеток [3].

Регулирование иммунного цикла на множественных точках обеспечивается сложным взаимодействием ко-стимуляторных и ингибиторных сигналов. В физиологических условиях это взаимодействие позволяет подавлять чрезмерную активацию иммунного цикла, развитие аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей. К сожалению, те же механизмы негативной регуляции опухолевые клетки используют для ускользания от иммунного ответа [4, 5]. Например, секреция паракринных цитокинов (аденозин, простагландин Е2, фактор роста эндотелия сосудов VEGF, интерлейкины IL-10, IL-4, IL-13) подавляет активацию эффекторных Т-лимфоцитов и препятствует инфильтрации опухоли. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток лигандов PD-L1 и PD-L2 за счет повышенной регуляции подавляет цитотоксическую активность опухоль-инфильтрирующих Т-лимфоцитов.

Рецептор CTLA-4 (CD152) — мембранный белок, принадлежит к ингибиторным регуляторам Т-лимфоцитов, имеет сходную с CD28 (ко-стимуляторным рецептором на поверхности Т-клеток) структуру и служит ключевым элементом в процессе активации эффекторных Т-лимфоцитов. Кодируется геном CTLA4. Экспрессия CTLA-4 усиливается на активированных Т-клетках. Конкурирует с CD-28 за взаимодействие со стимуляторными молекулами B7-1 и B7-2 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Вместо усиления активации Т-клеток, взаимодействие B7:CTLA-4 приводит к ингибированию их активации, преимущественно в лимфатических узлах.

Рецептор PD-1 (CD279) — мембранный белок, принадлежит к семейству CD28/CTLA-4 регуляторов Т-лимфоцитов, предотвращает активацию сигнального каскада PI3K [6]. Кодируется геном PDCD1. Индукция экспрессии белка PD-1 может происходить на поверхности Т- и В-лимфоцитов, натуральных киллеров (NK-клетками), активированных моноцитов и дендритных клеток. Аналогично CTLA-4, экспрессия PD-1 усиливается на активированных Т-клетках. Взаимодействие PD-1 c его лигандами (PD-L1:PD-1 сигнал) не только подавляет активность Т-клеток во время прайминга (выполняет узнавание антигенпрезентирующих клеток и Т-клеток), но и играет ключевую роль — модулирует активность эффекторных Т-лимфоцитов на периферии — либо в процессе миграции к опухоли, либо в самой опухоли (узнавание Т-клетками опухоли) [7]. В отличие от CTLA-4, действие PD-1 направлено преимущественно на опухолевое микроокружение, способствуя снижению Т-клеточного эффекторного ответа (цитолиз опухолевых клеток).

PD-L1 (B7-H1, или CD274) – лиганд к рецептору PD-L1, трансмембранный белок, имеет сродство к CD80 (ко-стимуляторным рецептором на поверхности дендритных клеток), участвующим в активации и выживания Т-лимфоцитов за счет взаимодействия с CD-28. По механизму действия конкурирует с CD80, который вызывает активацию и повышает выживание Т-клеток посредством взаимодействия с CD28 на их поверхности. Белок PD-L1 постоянно экспрессируется на поверхности антигенпрезентирующих клеток, дендритных клеток и макрофагоподобных клеток периферических органов, клеток плаценты, островков поджелудочной железы и сетчатки. Индукция экспрессии PD-L1 может происходить на активированных Т- и В-лимфоцитах, NK-клетках, дендритных клетках, макрофагах, мезенхимальных стволовых клетках. Экспрессия PD-L1 усиливается воспалительными цитокинами (интерферон-гамма, IL-4, IL-10), сигнальными путями активации онкогенов (ALK, PI3K, MEK), фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), гипоксическим фактором HIF-1α (основным фактором при почечноклеточном раке). Экспрессия PD-L1 на поверхности опухолевых клеток приводит к подавлению эффекторной фазы иммунного ответа (цитотоксической активности T-лимфоцитов), ингибированию пролиферации и стимулированию апоптоза Т-клеток.

При направленном блокировании (ингибировании) сигнального пути контрольных точек иммунного ответа PD-1/PD-L1 достигается усиление противоопухолевого иммунного ответа, восстановление активности эффекторных Т-лимфоцитов, снижение количества и активности иммуносупрессивных Т-клеток.

 

Современные препараты с механизмом блокирования контрольных точек иммунного ответа:

Анти-PD-1 препараты: ниволумаб, пембролизумаб

Анти-PD-L1 препараты: атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб.

Анти-CTLA-4 препараты: ипилимумаб, тремелимумаб

 

НИВОЛУМАБ

Ниволумаб — полностью гуманизированное моноклональное IgG4 антитело к рецептору PD-1.

FDA одобрило применение ниволумаба для лекарственной терапии меланомы, немелкоклеточного рака легкого, почечноклеточного рака, лимфомы Ходжкина, плоскоклеточного рака головы и шеи, уротелиального рака, колоректального рака, гепатоцеллюлярной карциномы, мелкоклеточного рака легкого.

Клиническое исследование III фазы CheckMate-214 продемонстрировало эффективность и безопасность комбинации ниволумаба (3 мг/кг, 1 раз в 3 недели, 4 цикла) и ипилимумаба (1 мг/кг, 1 раз в 3 недели, 4 цикла) с последующей монотерапией ниволумабом (3 мг/кг, 1 раз в 2 недели) у больных метастатическим светлоклеточным почечноклеточным раком при промежуточном и плохом прогнозе IMDC, ранее не получавших противоопухолевого лечения [8]. Комбинированный режим иммунотерапии обеспечивает преимущество общей выживаемости и частоты объективных ответов, по сравнению с таргетной терапией сунитинибом. Преимущество комбинации иммунопрепаратов наблюдается независимо от PD-L1 статуса опухоли. Профиль безопасности также в пользу комбинированной иммунотерапии.

Клинические исследования I/II фазы CheckMate-032 и II фазы CheckMate-275 продемонстрировали эффективность и безопасность монотерапии ниволумабом (3 мг/кг, 1 раз в 2 недели) у больных местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, имеющих прогрессирование на платиносодержащей химиотерапии либо в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии [9-10].

 

АВЕЛУМАБ

Авелумаб – полноразмерное гуманизированное моноклональное IgG1 антитело к рецептору PD-L1.

FDA одобрило применение авелумаба в лекарственной терапии карциномы Меркеля, уротелиального рака, почечноклеточного рака.

Клиническое исследование II фазы JAVELIN продемонстрировал эффективность и безопасность монотерапии авелумабом (10 мг/кг, 1 раз в 2 недели) у больных с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком, имеющих прогрессирование после платиносодержащей химиотерапии или при прогрессировании болезни, наступившем в течение года после адъювантной/неоадъювантной платиносодержащей химиотерапии [11].

Клиническое исследование III фазы JAVELIN Renal 101 продемонстрировало эффективность и безопасность комбинации авелумаба (10 мг/кг, 1 раз в 2 недели) и акситиниба (5 мг, 2 раза в день) у больных распространенным почечноклеточным раком, ранее не получавших противоопухолевого лечения [12]. Комбинация иммунотерапии и таргетной терапии обеспечивала преимущество выживаемости больных без прогрессирования заболевания, по сравнению с таргетной терапией сунитинибом.

 

АТЕЗОЛИЗУМАБ

Атезолизумаб – полностью гуманизированное антитело к PD-L1, блокирущее взаимодействие с PD-1 и рецепторами CD80.

FDA одобрило применение атезолизумаба в лекарственной терапии уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого.

Клиническое исследование II фазы IMvigor210 продемонстрировало эффективность и безопасность монотерапии атезолизумабом (1200 мг, 1 раз в 3 недели) сразу в 2 когортах больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком. В предлеченной когорте монотерапия атезолизумабом обеспечила высокую частоту объективных ответов, полных регрессий опухоли, продолжительность ответа и общей выживаемости у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком, имеющих прогрессирование заболевания после предшествующей платиносодержащей химиотерапии [13]. В когорте первой линии лечения монотерапия атезолизумабом обеспечила высокую частоту и длительность объективных ответов, полных регрессий опухоли и общую выживаемость у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком, имеющих противопоказания к лечению цисплатином [14]. В обеих когортах был продемонстрирован контролируемый удовлетворительный профиль безопасности атезолизумаба.

Клиническое исследование III фазы IMvigor211 показало, что монотерапия атезолизумабом обеспечивает частоту объективных ответов и выживаемость больных, не отличающиеся чем при стандартной химиотерапии второй линии, у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком с прогрессированием заболевания после предшествующей платиносодержащей химиотерапии, имеющих гиперэкспрессию PD-L1 [15]. Профиль безопасности был в пользу атезолизумаба, по сравнению с химиотерапией второй линии. В группе атезолизумаба были отмечены хорошо переносимые длительные ответы на лечение.

 

ПЕМБРОЛИЗУМАБ

Пембролизумаб – высокоселективное гуманизированное моноклональное IgG4 антитело к PD-1.

FDA одобрило применение пембролизумаба в лекарственной терапии меланомы, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, уротелиального рака, рака желудка, рака шейки матки, гепатоцеллюлярной карциномы, карциномы Меркеля, почечноклеточного рака, мелкоклеточного рака

Клиническое исследование III фазы KEYNOTE-045 продемонстрировало эффективность и безопасность монотерапии пембролизумабом (200 мг, 1 раз в 3 недели), по сравнению со стандартной химиотерапией второй линии, у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, имеющих прогрессирование на платиносодержащей химиотерапии либо в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии [16]. Монотерапия пембролизумабом обеспечила значимо большую общую выживаемость больных и значимо меньшую частоту развития нежелательных явлений, по сравнению со стандартной химиотерапией второй линии.

Клиническое исследование II фазы KEYNOTE-052 продемонстрировало эффективность и безопасность монотерапии пембролизумабом (200 мг, 1 раз в 3 недели) в первой линии лечения у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, имеющих противопоказания к лечению цисплатином [17]. Монотерапия пембролизумабом в первой линии лечения обеспечила хорошую переносимость, высокую частоту и длительность объективных ответов, в том числе у пожилых пациентов, пациентов с факторами неблагоприятного прогноза и пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Клиническое исследование III фазы KEYNOTE-426 показало эффективность и безопасность комбинации пембролизумаба (200 мг, 1 раз в 3 недели) и акситиниба (5 мг, 2 раза в день) у больных распространенным почечноклеточным раком, ранее не получавших противоопухолевого лечения [18]. Комбинация пембролизумаба и акситиниба обеспечивает преимущество общей и беспрогрессивной выживаемости и частоты объективных ответов, по сравнению с таргетной терапией сунитинибом. Преимущество комбинации пембролизумаба и акситиниба наблюдается во всех группах риска заболевания по IMDC и независимо от PD-L1 статуса опухоли. Профиль безопасности комбинации признан контролируемым и приемлемым.

 

ДУРВАЛУМАБ

Дурвалумаб – полностью гуманизированное моноклональное IgG1 антитело к PD-L1, блокирующее взаимодействие с PD-1 и CD-80.

FDA одобрило применение дурвалумаба в лекарственной терапии уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого.

Клиническое исследование I/II фазы 1108 показало безопасность и эффективность монотерапии дурвалумабом (10 мг/кг, 1 раз в 2 недели) в различных когортах больных неоперабельными или метастатическим солидными злокачественными новообразованиями с PD-L1-положительным статусом опухоли. В когорте исследования уротелиального рака монотерапия дурвалумабом обеспечила высокую частоту и длительность объективных ответов на лечение при контролируемом благоприятном профиле переносимости, а также показатели общей и беспрогрессивной выживаемости у больных местно-распространенным и метастатическим уротелиальным раком, имеющих прогрессирование заболевания на фоне или после платиносодержащей химиотерапии [19-20].

 

ИПИЛИМУМА

Ипилимумаб – полностью гуманизированное моноклональное IgG1 антитело к CTLA-4.

FDA одобрило применение ипилимумаба в лекарственной терапии меланомы, почечноклеточного рака, колоректального рака.

Клиническое исследование III фазы CheckMate-214 продемонстрировало эффективность и безопасность комбинации ниволумаба (3 мг/кг, 1 раз в 3 недели, 4 цикла) и ипилимумаба (1 мг/кг, 1 раз в 3 недели, 4 цикла) с последующей монотерапией ниволумабом (3 мг/кг, 1 раз в 2 недели) у больных метастатическим светлоклеточным почечноклеточным раком при промежуточном и плохом прогнозе IMDC, ранее не получавших противоопухолевого лечения [8]. Комбинированный режим иммунотерапии обеспечивает преимущество общей выживаемости и частоты объективных ответов, по сравнению с таргетной терапией сунитинибом. Преимущество комбинации иммунопрепаратов наблюдается независимо от PD-L1 статуса опухоли. Профиль безопасности также в пользу комбинированной иммунотерапии.

 

ССЫЛКИ:

[1]. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. //Immunity. — 2013. – Т. 39. — № 1. С. 1–10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

[2]. Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. //Science. — 2015 – Т. 348 — № 6230. С. 56–61. DOI: 10.1126/science. aaa8172

[3]. Kakimi K, Karasaki T, Matsushita H, Sugie T. Advances in personalized cancer immunotherapy. //Breast Cancer. — 2017  — Т. 24 — №. 1. С. 16–24. DOI: 10.1007/s12282–016–0688–1

[4]. Predina J, Eruslanov E, Judy B, et al. Changes in the local tumor microenvironment in recurrent cancers may explain the failure of vaccines after surgery. //Proc Natl Acad Sci USA. — 2013  — Т. 110 — № 5. С.415–24. DOI: 10.1073/pnas.1211850110

[5]. Wang L, Qian J, Lu Y, et al. Immune evasion of mantle cell lymphoma: expression of B7‑H1 leads to inhibited T‑cell response to and killing of tumor cells. //Haematologica. — 2013 – Т. 98 — № 9. С. 1458–66. DOI: 10.3324/haematol.2012.071340.

[6]. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. //EMBO J – 1992. – Т. 11 — № 11. С. 3887–95. PMID: 1396582.

[7]. Riella L.V., Paterson A.M., Sharpe A.H., Chandraker A. Role of the PD-1 pathway in the immune response. //Am J Transplant – 2012. – Т. 12 — № 10. С.2575–87. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2012.04224.x.

[8]. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F., et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. //N Engl J Med – 2018. – Т. 378 — № 14. С.:1277–90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

[9]. Sharma P., Callahan M.K., Bono P., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. // Lancet Oncology – 2016. – T. 17. — № 11. C. 1590-1598. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X

[10]. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. // Lancet Oncology – 2017. – T. 18. — № 3. C. 312-322. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7

[11]. Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. // Lancet Oncology. – 2018. – T. 19. — №. 1. С. 51-64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2

[12]. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J., et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. // New England Journal of Medicine. – 2019. – T. 380. — №. 12. C. 1103-1115. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047.

[13]. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. // Lancet. – 2016. – T.387. — №. 10031. C. 1909-1920. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.

[14]. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. // Lancet. – 2017. – T. 389. — №. 10064. C.67-76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.

[15]. Powles T., Duran I., van der Heiiden M.S., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. // Lancet. – 2018. – T. 391. — №. 10122. С.748-757. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X

[16]. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. // New England Journal of Medicine. – 2017. – T. 376. — №. 11. C. 1015-1026. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683

[17]. Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. // Lancet Oncology. – T. 18. — №. 11. C.1483–1492. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2

[18]. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V., et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. // New England Journal of Medicine. – 2019. – T. 380. — №. 12. C. 1116-1127. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714.

[19]. Massard C., Gordon M.S., Sharma S., et al. Safety and Efficacy of Durvalumab (MEDI4736), an Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 Immune Checkpoint Inhibitor, in Patients With Advanced Urothelial Bladder Cancer. // Journal Clinical Oncology. – 2016. – T. 34. — №. 26. С. 3119-3125. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.

[20]. Powles T., O’Donnell P.H., Massard C., et al. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study. // JAMA Oncology. – 2017. – T. 3. — №. 9. C. e172411. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.2411