Новости

24.12.2018

В последнее время возрос интерес урологов, патоморфологов, патофизиологов и фармакологов к проблеме фиброза в органах мочеполовой системы. Фиброз рассматривается как нормальная защитная реакция организма, направленная на изоляцию очага воспаления от окружающих тканей и системного кровотока. При этом фиброзное замещение тканей приводит к постепенной утрате их специфических функций и дисфункции пораженного органа.В рамках конгресса Международного общества по удержанию мочи (ICS), прошедшего в прошлом году в г. Флоренция (Италия), состоялся симпозиум «Хронический фиброз при дисфункции нижних мочевыводящих путей — механизмы и терапевтические возможности».

На конгрессе во Флоренции была представлена последняя информация о патофизиологии и клиническом значении хронического фиброза в нижних мочевыводящих путях (НМВП), его влиянии на развитие их дисфункции при постлучевом и кетаминовом циститах, гипоактивном мочевом пузыре, инфравезикальной обструкции и врожденных аномалиях. В ходе симпозиума обсуждался вопрос о том, как изменения количественного и типового профилей коллагена и его депонирование в экстрацеллюлярном матриксе (ЭЦМ) влияют на изменения комплайенса (растяжимость), пассивное растяжение и активное, спонтанное сокращение стенки мочевого пузыря. Рассмотрена проблема создания и клинического применения препаратов, обладающих антифибротическим действием.

Профессора M. Drake и C. Fry (Университет г. Бристоль, Великобритания) в своих выступлениях рассмотрели вопросы клинического значения фиброза в патофизиологии мочевого пузыря. Многие заболевания НМВП характеризуются усиленным отложением коллагена в ЭЦМ и развитием фиброза. Утолщение и рубцевание пораженной ткани являются в этом случае чрезмерным репаративным ответом стенки мочевого пузыря. К заболеваниям, сопровождающимся фиброзом, приводят: инфравезикальная обструкция, гиперактивность детрузора, врожденные аномалии развития и хроническое воспаление, а также воздействие радиации, повышенное внутрипузырное давление и некоторые медикаменты.

Основным источником ЭЦМ является фибробласт, а трансформированные фенотипы включают миофибробласты. Ключом к пониманию данного процесса служит выяснение внешних факторов, заставляющих эти клетки формировать ЭЦМ и понимание аутокринного и паракринного действия фибробластов за счет секреции ими профибротических факторов.

Свойство комплайенса (растяжимости) отражает баланс активной мышечной релаксации и распределенной соединительной ткани (преимущественно коллагена и эластина), чья согласованность дает возможность адаптивному наполнению. При дисфункции НМВП комплайенс ухудшается в различных ситуациях. Например, дисфункция спинного мозга приводит к выраженному нарушению комплайенса, представляющему риск развития почечной недостаточности вследствие замедления опорожнения мочеточников. Особой проблемой, требующей решения, является хроническая катетеризация, которая может вести к потере комплайенса и даже анатомической (абсолютной) емкости мочевого пузыря (измеряемой под общей анестезией). В ряде случаев положительный эффект могут иметь антимускариновые препараты и введение ботулинического токсина (onabotulinum-A toxin). Вместе с тем наличие хронической инфекции, воспаление, реакция на инородное тело, отсутствие регулярной функции мочевого пузыря предрасполагают к увеличению инфильтрации соединительной тканью. В настоящее время в клинической практике не существует эффективных методов, препятствующих развитию соединительной ткани. Сохранить резервуарную функцию мочевого пузыря некоторым пациентам позволяют только реконструктивные операции с использованием изолированных сегментов кишечника. В тяжелых случаях прибегают к суправезикальной деривации мочи.

Симптомы, возникающие при поражении нижних мочевыводящих путей (СНМП), в частности симптомы накопления, являются серьезной проблемой у людей пожилого возраста. Исследования, проведенные в отделе фармакологии и биохимии университета г. Питтсбурга (США) и представленные профессором L. Birder, показали, что возраст коррелирует с нарушением уротелиальной экспрессии различных медиаторов, а также изменениями внутри ЭЦМ. Волокна коллагена и эластина обеспечивают структурную поддержку во время наполнения мочевого пузыря. Для нормальной функции мочевого пузыря важно не только количество этих волокон, но и их ориентация, конформация и вовлечение во время наполнения мочевого пузыря. Волокна коллагена типа III (находящиеся в гибких и растяжимых тканях) демонстрируют особую ориентацию при различных объемах мочевого пузыря, которая также отличается в зависимости от их расположения в его стенке. Когда мочевой пузырь находится в расслабленном состоянии, волокна выглядят как свободная (волнистая) сеть с произвольной ориентацией. При увеличении мочевого пузыря волокна становятся длинными, тонкими и лежат параллельно уротелию и гладкой мышце. Это расположение позволяет достигать максимального наполнения мочевого пузыря без чрезмерного напряжения его стенки. При старении людей в мочевом пузыре происходят изменения в соотношении гладкая мускулатура/коллаген и, возможно, в строении ЭЦМ, что приводит к нарушению ориентации, конформации и вовлечения коллагеновых волокон. Исследования с использованием биаксиального растяжения и мультифотонной микроскопии показали, что координированное вовлечение коллагена среди lamina propria и слоев детрузора является необходимым для большей эластичности стенки мочевого пузыря. Более того, растяжимость стенки может быть потеряна (в стареющем мочевом пузыре) вследствие преждевременного вовлечения коллагеновых волокон. Это наводит на мысль, что дополнительное напряжение/растяжение может влиять на клетки уротелия и/или гладкую мышцу при наполнении мочевого пузыря. Ослабляется связь между уротелием и другими клетками стенки мочевого пузыря и появляется причина для развития симптомов стареющего мочевого пузыря. Необходимы дальнейшие исследования для понимания биомеханического состояния интрамуральных клеток, влияющего на изменения стенки мочевого пузыря в норме и при заболевании.

Модератор симпозиума профессор A. Kanai (Университет г. Питтсбурга, США), представил результаты исследований терапевтического эффекта гормона релаксина в предупреждении воспаления, регрессе фиброза и улучшении сократительной функции мочевого пузыря при хроническом постлучевом цистите и старении мочевого пузыря. В порядке дискуссии обсуждалось возможное применение в лечении фиброза других препаратов, включая иммуносупрессант такролимус. К сожалению, большинство предлагаемых препаратов проходят в настоящее время лишь ранние фазы клинических исследований. Таргетные препараты для лечения фиброза необходимы, исследования в этом направлении должны продолжаться.

21–23 сентября 2017 года в Будапеште (Венгрия) прошел ежегодный конгресс ESSIC (International Society for the Study of BPS), Общества по изучению синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита (BPS/IC). В конгрессе приняли участие более ста экспертов в этой области из разных стран мира, а также представители организаций пациентов из Нидерландов, Израиля и Индии.

Основными темами для обсуждения были роль гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря (GAG layer), лечение, вопрос о Гуннеровском поражении мочевого пузыря (Hunner’s Lesion), а также клинические рекомендации ESSIC. В докладе президента ESSIC профессора J.J. Wyndaele (Бельгия) дана подробная характеристика GAG слоя, состоящего из гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата, гепарина, покрывающего уротелий и защищающего его от токсического воздействия компонентов мочи. Разрушение этого слоя приводит к проникновению в под­слизистый слой мочевого пузыря токсических веществ, например, ионов калия, которые являются причиной появления боли и воспаления.

На основании этого предположения для лечения пациентов с BPS/IC и нарушенным GAG слоем сегодня широко применяется внутрипузырная заместительная терапия. Профессор Wyndaele отметил, что причинами нарушения нормального состояния защитного слоя уротелия могут быть генетические факторы, изменения основ функции уротелия или воздействие экзогенных цитотоксических факторов.

Роли и эффективности внутрипузырной заместительной терапии препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфатом были посвящены доклады C. Riedl (Австрия), RR. Taneja (Индия) и T. Ueda (Япония). Данный вид лечения является патогенетически обоснованным и перспективным. Гиалуроновая кислота приводит к снижению экспрессии провоспалительных цитокинов TNFα, IL6 и IL8, уменьшает проницаемость уротелия для больших молекул, а также увеличивает продукцию компонентов GAG слоя за счет стимуляции ключевых энзимов. Возможно проведение комбинированной заместительной терапии, внутрипузырное введение препаратов сочетают с пероральными приемом пентозанполисульфата. Сравнение эффективности разных путей введения этих препаратов сделал в своем постерном докладе Я.Б. Миркин (Россия).

В тоже время по разным данным эффективность лечения колеблется от 41 до 85%, схема введения препаратов и про­должительность окончательно не определены, отмечается высокая цена данных препаратов.

Исследованию тучных клеток в мочевом пузыре пациентов с BPS/IC долгие годы уделялось большое внимание, критическая оценка этих работ была дана профессором J. Nordling (Дания). Сегодня признается, что тучные клетки могут играть вспомогательную роль в диагностике и фенотипировании пациентов. Субэпителиальное распространение тучных клеток характерно для BPS/IC с наличием Гуннеровских поражений.

Мастоцитоз детрузора у пациентов с BPS/IC не имеет существенного прогностического значения. Подсчет тучных клеток не дает возможности отличить BPS/IC без Гуннеровского поражения от гиперактивного мочевого пузыря. Тучные клетки без сомнения играют большую роль при наличии участков Гуннеровского поражения в мочевом пузыре. Количество тучных клеток (p<0.001), фиброз (p=0.004) и ноктурия (p=0.043) статистически значимо связаны с необходимостью применения различных методов лечения и их низкой эффективностью.

В выступлении патоморфолога, профессора C. K. Gustafsson (Швеция) о роли биопсии мочевого пузыря при BPS/IC было подчеркнуто, что она дает возможность гистологически подтвердить наличие классической формы заболевания (IC/ESSIC 3C, Гуннеровское поражение мочевого пузыря) и дифференцировать его от других форм цистита, имеющих схожую клиническую симптоматику. При этом патоморфолог должен знать полную клиническую информацию, получить адекватный биопсийный материал с фрагментами детрузора и выполнить окраску тканей триптазой на наличие тучных клеток. В микропрепаратах у многих больных наблюдается интер- и интрафасцикулярный фиброз и наличие около 65/мм² окрашенных триптазой тучных клеток в детрузоре.

Результаты изучения клинических симптомов BPS/IC у пациентов с классической формой заболевания и определения у них анатомической емкости мочевого пузыря в урологической клинике МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ были представлены профессором А.В. Зайцевым. Емкость мочевого пузыря под общей анестезией была снижена в 2–3 раза у всех 110 пациентов за счет выраженного прогрессирующего фиброза его стенки. Растяжимость и эластичность стенки мочевого пузыря в этом случае существенно нарушены, проводимое лечение нередко имеет невысокую и кратковременную эффективность.

В комплексную терапию на ранних стадиях заболевания необходимо включать препараты, обладающие антифибротическим действием. С этой целью более 10 лет в РФ успешно применяется препарат Лонгидаза®, зарегистрированный ВОЗ под названием бовгиалуронидаза азоксимер (bovhyaluronidase azoximer).

На фоне проведения комплексной терапии с использованием препарата Лонгидаза® у 36,7% больных исчезли боли, интервал между мочеиспусканиями и его эффективный объем увеличились у 70% пациентов, при этом в 26,7% случаях прекратилась ноктурия. Терапевтический эффект оказался стойким и сохранился на протяжении 6 мес у 83,3% больных. Показатель максимального цистометрического объема в основной группе больных увеличился на 54,2±005 мл. Показатель детрузорного давления уменьшился до 14,41±0,03 см Н2О. Величина показателя эластичности детрузора увеличилась сразу после курса лечения (+4,71±0,007 мл/см Н2О), а через 6 мес составила 49,83±0,08 мл/см Н2О, что выше исходного на 5,42±0,08 мл/см Н2О.

В рамках дискуссии эксперты отметили, что классический BPS/IC с наличием Гуннеровских поражений представляет, вероятно, отдельную форму заболевания, и для проведения успешного лечения, а также возможности сравнивать различные его виды необходимо фенотипирование пациентов и выделение этой подгруппы. Проблеме лечения пациентов с BPS без изменений в мочевом пузыре был посвящен доклад профессора Ph. Hanno (США). Вопросы лечения боли в уретре, вестибулодинии, роли уротелия в формировании боли у пациентов с BPS, хронической тазовой боли и женской сексуальной дисфункции были затронуты в выступлениях профессоров S. Lovasz (Венгрия), M. Cervigni (Италия), L. Birder (США) и K. Whitmore (США).

Остается серьезной проблемой диагностика BPS/IC у мужчин. Профессор R. Moldwin (США) справедливо отметил, что по этой теме опубликовано очень мало работ, по сравнению с результатами исследований у женщин. У мужчин чаще диагностируется ХП/СХТБ и ДГПЖ. Отсутствуют серьезные эпидемиологические и клинические исследования, посвященные BPS/IC у мужчин.

Отдельная секция конгресса была посвящена завершению работы по созданию рекомендаций общества (ESSIC GUIDELINES). Сохраняются различия в определении, номенклатуре и диагностике BPS/IC между Европой, Азией и США. В связи с этим возникают трудности в интерпретации и сравнении результатов проведенных исследований. Гармонизация рекомендаций послужит хорошей основой для дальнейшего изучения данной проблемы и улучшения результатов лечения этой сложной категории пациентов во всем мире.

Алгоритм лечения пациентов с BPS/IC остается одинаковым в разных странах с небольшими различиями между локальными рекомендациями, зависящими от наличия препаратов и вариантов медицинского страхования. Вместе с тем лечение будет экспериментальным и нередко индивидуальным до тех пор, пока не появятся более эффективные и реалистичные формы фенотипирования пациентов, исследования с высокой доказательной базой. В настоящее время алгоритм лечения включает поведенческую терапию, пероральные препараты, различные виды внутрипузырной терапии и оперативные вмешательства.

На правах рекламы

УС 5/1-2017/18