Новости

24.12.2018

ESMO-2017: Новые данные о мутациях

Определение уровня мутационной нагрузки до начала лечения может стать новым маркером с прогностическим и предикторным значением для больных метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря (мРМП). Анализ данных исследования II фазы CheckMate-275 показал влияние этого показателя на эффективность иммунотерапии ниволумабом во второй линии лечения мРМП (M.D.Galsky и соавт., абстракт 848PD). Уровень мутационной нагрузки рассчитывался исследователями с помощью метода полного экзомного секвенирования ДНК из опухолевого материала в парафиновых блоках. Для контроля использовали анализ ДНК, полученной из лимфоцитов периферической крови. Показатель определялся как суммарное количество соматических миссенс-мутаций: высокий уровень мутационной нагрузки соответствовал значению выше 167, промежуточный — показателю от 85 до 166, низкий определялся при показателе менее 85. По данным исследования, у каждого третьего пациента (47 из 139) был обнаружен высокий уровень мутационной нагрузки. Проведенный анализ показал статистически значимую связь с частотой объективного ответа (р=0,002), выживаемостью без прогрессирования (р=0,005) и устойчивую тенденцию связи с медианой общей выживаемости (р=0,067). При подгрупповом анализе обнаружено максимальное влияние высокой мутационной нагрузки на медиану ОВ у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 (менее 1%). Тенденция связи с выживаемостью сохранялась при стратификации по неблагоприятным прогностическим факторам: экспрессии PD-L1, наличию висцеральных метастазов в печени, уровню гемоглобина.

Аналогичные результаты получены в другом исследовании II фазы по изучению атезоли­зумаба в первой линии лечения мРМП у пациентов с противопоказаниями к химиотерапии (A.V. Balar, M.D. Galsky, 2017). На момент начала исследования IMvigor210 70% пациентов имели почечную недостаточность и 20% — тяжелый соматический статус ECOG ≥2. Полная регрессия опухоли была выявлена у 9% пациентов, объективный ответ подтвержден у 23%. Ответ на иммунотерапию был обнаружен во всех молекулярных подтипах РМП, однако наиболее часто встречался при II подтипе люминальном. Медиана ОВ составила 15,9 мес и достигла 19,1 мес у пациентов с низкой экспрессией PD-L1 — менее 5%. Наличие одного неблагоприятного фактора риска (висцеральных метастазов или ECOG 2) снижало медиану ОВ до 13,4 мес, а одновременно двух этих факторов — до 6,2 мес. Метастатическое поражение печени сокращало выживаемость до 5,5 мес.

В исследовании была обнаружена зависимость ОВ и мутационной нагрузки. Уровень последней был значительно выше у пациентов, отвечающих на иммунотерапию, независимо от экспрессии PD-L1 и молекулярного профиля опухоли. Медиана ОВ была достоверно выше у пациентов с максимальным уровнем мутационной нагрузки, чем с более низкой нагрузкой. В еще одном крупном исследовании было показано различие мутационной нагрузки в зависимости от молекулярного подтипа мРМП (S.K.Pal и соавт., абстракт 849PD). В рамках исследования анализировали опухолевый материал, фиксированный в парафиновых блоках, полученный от 1940 пациентов. Медиана мутационной нагрузки составила 7,2 мутации на 1 мегабазу (Mb). Молекулярные перестройки генов FGFR3, ERBB2, ERBB3, PIK3CA и CDKN2A/B были выявлены у 23%, 14%, 4%, 19% и 37% пациентов соответственно, при этом показатель мутационной нагрузки был достоверно выше при наличии мутаций гена ERBB2 (p=1,8×10-7), PIK3CA (p=1,7х10-7) и ERBB3 (р=0,01). Взаимоисключающими оказались, как правило, молекулярные перестройки генов ERBB2 и FGFR3, и, напротив, мутация гена FGFR3 часто сочеталась с нарушением строения генов PIK3CA и CDKN2A/B. Учитывая вышеописанные данные о влиянии мутационной нагрузки на эффективность иммунотерапии мРМП, анализ молекулярного строения опухоли может быть определяющим для выбора системного лечения. Так, например, для пациентов с мутациями генов ERBB2, ERBB3 или PIK3CA и высоким уровнем мутационной нагрузки потенциально более эффективным может быть назначение иммунотерапии в комбинации с таргетными препаратами.

Подготовил Андрей Киричек

УС 5/1-2017/18