Новости

12.12.2018

Адъювантная антиангиогенная терапия не показана больным
неметастатическим светлоклеточным раком почки — такую
позицию укрепили данные нового мета-анализа, представленного на
конгрессе ЕАУ 2018. На противоположной стороне Атлантического
океана и мнение противоположно: в США адъювантная терапия
сунитинибом вошла в стандарты лечения. О причинах
разрозненности экспертного сообщества журналист УС беседовал с
мировыми лидерами в своей области.

В конце 2017 года FDA одобрило применение сунитиниба для адъювантной
терапии у больных неметастатическим раком почки, имеющих высокий риск
рецидива после хирургического лечения. Такое решение принято на основании
исследования 3 фазы S-TRAC, представленного на конгрессе ESMO в 2016 году и
опубликованного в журнале New England Journal of Medicine (N Engl J Med,
2016). Сунитиниб по сравнению с плацебо повысил медиану безрецидивной
выживаемости на 1,2 года в группе больных раком почки с высоким риском
рецидива после нефрэктомии (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,59–0,98; Р=0,03). В
исследование было включено 615 больных светлоклеточным раком почки T3/4
и/или N+, которые в течение 1 года после операции получали сунитиниб
50 мг/сутки или плацебо. Важно отметить, что различий в общей выживаемости
при 8-летнем периоде наблюдения выявить не удалось.

 

Общая vs безрецидивная

остоверное улучшение безрецидивной выживаемости стало достаточным
аргументом для экспертов FDA, чтобы проголосовать «за». Однако Европейское
медицинское агентство (ЕМА), в отличие от FDA, не одобрило сунитиниб
к использованию в адъювантном режиме. Европейские эксперты посчитали
неправильным утверждать к применению высокотоксичный препарат, не
продлевающий жизнь больных. Axel Bex из Netherlands Cancer Institute
(Амстердам, Голландия), выступая на конгрессе ЕАУ 2018, пояснил:
«В исследовании S-TRAC у четко определенной группы больных, имеющих
высокий риск прогрессирования, удалось достичь статистически значимого увеличения безрецидивной выживаемости, однако при достаточно длительном
наблюдении не было выявлено даже тенденции к увеличению общей
выживаемости, что не позволяет нам принять этот препарат к использованию в
адъювантном режиме». Также соглашается с мнением европейских коллег
американский эксперт доктор Sumanta Kumar Pal, руководитель исследований
по раку почки в медицинском центре City of Hope (Лос-Анджелес, США). Он не
считает большим достижением продление безрецидивной выживаемости
на 1 год в результате годичного применения довольно токсичного препарата,
если нет значимого увеличения общей выживаемости.

Дискуссионным остается вопрос выбора первично оцениваемого параметра в
исследовании. Thomas Powles из Barts Cancer Institute (Лондон, Великобритания)
на конгрессе ЕАУ 2018 отметил, что считает рациональным методом оценку
безрецидивной выживаемости как главного маркера эффективности терапии, в
том числе при проведении высокотоксичного лечения. «В большинстве
исследований по адъювантной терапии солидных опухолей именно
безрецидивная выживаемость изучается как первичная конечная точка,
поскольку тенденции в ее различии проявляются раньше, чем при оценке
общей выживаемости, что позволяет за меньший период наблюдения сделать
выводы об эффективности терапии, — сказал эксперт. — При этом надо
понимать, что безрецидивная выживаемость может быть достоверным
отражением эффективности лечения только тогда, когда мы видим хотя бы
минимальное, пусть даже недостоверное расхождение кривых общей
выживаемости. В таком случае мы понимаем, что при отсутствии видимого
выигрыша в выживаемости “сейчас” мы можем рассчитывать на какой-то
эффект “потом”, уже за рамками периода наблюдения в исследовании. В
исследовании S-TRAC кривые общей выживаемости, представленные, кстати,
только в дополнительных к статье материалах, не расходились, так что я
считаю, что EMA приняло правильное решение».

Интересен тот факт, что 6 членов экспертной комиссии FDA, проголосовавших
«за», посчитали, что данные по общей выживаемости в исследовании S-TRAC
были недоступны и что улучшение безрецидивной выживаемости может
отображать потенциальное улучшение общей. Учитывая, что данные по общей
выживаемости не были включены в основной текст статьи, могло ли так
получиться, что эксперты FDA не были осведомлены о наличии оцененных
данных по этому показателю за 8-летний период наблюдения?

К тому же, почему FDA одобрило к использованию препарат на основании только
одного положительного исследования при наличии целого ряда исследований с
отрицательными результатами — еще один вопрос, которым задаются европейские
эксперты. «Принимая во внимание только исследования с положительными
результатами и игнорируя общий пул доказательной базы, такими решениями мы
можем навредить пациентам», — отмечает британский эксперт по
фармакоэкономике Bishal Gyawali, реагируя на решение FDA (JAMA Oncol, 2018).

Другие данные

Эффективность адъювантной терапии рака почки уже оценена в трех
рандомизированных исследованиях: ASSURE, S-TRAC и PROTECT. В исследовании
ASSURE 1943 больных с промежуточным или высоким риском рецидива
(>T1b G3–4 и/или N+) после оперативного лечения были рандомизированы
в отношении 1:1:1 и по-лучали сунитиниб (50 мг/сутки), сорафениб (400 мг
дважды в сутки) или плацебо. Исследование не выявило различий в общей и
безрецидивной выживаемости, в том числе в группе высо-кого риска (pT3–T4
или N+) (JAMA Oncol, 2017). Исследование PROTECT объединило 1538 больных
с промежуточным и высоким риском рецидива (>T1b G3–4 и/или N+), которые
после нефрэктомии в течение года получали пазопаниб 800 мг/сутки или
плацебо, однако, как и в исследовании ASSURE, в последующем начальная доза
препарата была снижена (до 600 мг/сутки). Различий в безрецидивной
выживаемости между двумя сравниваемыми группами выявлено не было, однако
при анализе вторичной конечной точки (безрецидивная выживаемость в группе
больных, получающих 800 мг пазопаниба) было выявлено снижение риска
рецидива на 31 % по сравнению с плацебо (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,51–0,94) (J Cin
Oncol, 2017).

Правомерно ли вообще сравнивать исследования S-TRAC и ASSURE и чем могут
быть обусловлены различия? Наиболее вероятными причинами неоднородных
результатов могут быть различия в характеристиках больных и профиле
корректировки доз препарата. Во-первых, в исследование ASSURE были также
включены больные раком почки стадии T1b и Т2 высокой степени
дифференцировки G3–4, в то время как в исследование S-TRAC вошли пациенты
с более распространенной стадией заболевания (T3 и Т4). Эта разница
отразилась в увеличении на год медианы безрецидивной выживаемости у
больных, получающих плацебо, в исследовании ASSURE. Во-вторых, примерно у
20 % пациентов в исследовании ASSURE был несветлоклеточный рак почки, при
котором терапия ингибиторами VEGF имеет меньший эффект. В-третьих, в
исследовании ASSURE только 69,6 % пациентов начинали терапию с суточной
дозы сунитиниба 50 мг, в то время как в исследовании S-TRAC всем пациентам
начинали терапию с такой дозы. К тому же в ASSURE допускалась максимальная
редукция дозы до 25 мг, в отличие от исследования S-TRAC, где минимально
применяемой дозировкой были 37,5 мг. Axel Bex считает, что возможность
проведения пациенту лечения на максимальной дозе очень важна.

«Если мы можем после операции начать терапию с дозы 50 мг и длительно не
снижать ее из-за побочных явлений, то, возможно, это и принесет свой эффект,
однако не все пациен-ты могут выдержать такую терапию», — отметил эксперт.
Интересны данные Amirali Salmasi, который посчитал, что только 30 %
пациентов из исследования ASSURE по своим характеристикам и режиму
проведенной терапии (стартовая доза и ее последующая редукция)
соответствовали критериям включения исследования S-TRAC (Eur Urol, 2018).
Можно ли на основании всего вышеизложенного сделать вывод, что S-TRAC
является наиболее качественным исследованием из существующих?
На конгрессе ЕАУ 2018 итальянские и канадские ученые представили мета-
анализ исследований ASSURE, S-TRAC и PROTECT, результаты которого
подтвердили позицию европейских экспертов о неэффективности адъювантной
терапии (Eur Urol Suppl, 2018). В мета-анализе не выявлено значимого
улучшения безрецидивной и общей выживаемости, в том числе при совместном
анализе с группой пациентов исследования PROTECT, получавших пазопаниб
600 мг (ОР 0,92; 95 % ДИ 0,82–1,03) для БРВ и 0,99 (95 % ДИ 0,85–1,17) для ОВ
или пазопаниб 800 мг (ОР 0,87; 95 % ДИ 0,73–1,04) для БРВ и 1,04 (95 % ДИ
0,89–1,22) для ОВ. Ранее был опубликован другой мета-анализ, объединивший
только исследования ASSURE и S-TRAC (Ann Oncol, 2017), который также выявил,
что сунитиниб в адъювантном режиме не позволяет повысить безрецидивную
или общую выживаемость, при этом лечение сопровождается высокой частотой
побочных эффектов.

Нельзя не отметить, что два других тирозинкиназных ингибитора ангиогенеза,
сорафениб в исследовании ASSURE и пазопаниб в исследовании PROTECT, также не
позволили продлить выживаемость при их использовании в адъювантном режиме.

Конфликт интересов?

Общий пул доказательных данных позволяет склоняться к тому, что
адъювантная терапия сунитинибом не приносит никакого эффекта.
Комментируя решение FDA, британский эксперт по фармакоэкономике Bishal
Gyawali сказал: «Не хотелось бы думать, что к принятию вредоносного для
пациентов решения привело недопонимание или неполное восприятие
экспертами FDA полноты доказательных данных по этому вопросу»
(JAMA Oncol, 2018). Ряд экспертов даже попытались увидеть в решении FDA
коммерческую подоплеку, учитывая, что исследование S-TRAC проводилось при
спонсировании фирмой, являющейся производителем сунитиниба. C
финансовой точки зрения, для производителя очень выгодно получить
одобрение препарата к использованию в адъювантном режиме, а не только у
больных с прогрессированием заболевания.

К примеру, в исследовании по использованию сунитиниба у больных
метастатическим раком почки средняя продолжительность лечения составляла
6 месяцев, а в условиях реальной клинической практики этот период может
быть даже меньше, в то время как в адъювантном режиме препарат применяется
значимо дольше (на протяжении года) и у всех пациентов, перенесших
операцию и способных перенести терапию.

Что дальше?

Особенность настоящего научного тренда — преобладание работ по изучению
иммунотерапии. Наиболее ожидаемые исследования представлены в таблице выше.
Но таргетная терапия не остается на задворках научного поиска, и в ближайшее
время ожидаются результаты ряда клинических исследований, таких как
исследование SORCE (сорафениб 1 год vs. сорафениб 3 года vs. плацебо),
исследование ATLAS (акситиниб 3 года) и исследование EVEREST (эверолимус 1 год).

Большие надежды на высокую эффективность иммунотерапии, в первую
очередь, связаны с гипотезой, что неэффективность таргетной адъювантной
терапии обусловлена малым влиянием на микрометастазы и невозможностью
последующего «переключения» режима терапии в случае системного
проявления болезни. «Складывается впечатление, что иммунотерапия помогает
добиться высокой частоты полных ответов, что позволяет рассчитывать на нее как
на полноценную профилактику рецидива заболевания», — отметил Thomas Powles.

Заключение

Пока большинство научных данных подтверждает отсутствие эффекта от
адъювантной терапии у больных раком почки после хирургического лечения.
Однако разное отношение международных экспертов к имеющимся данным не
позволяет однозначно высказаться об оптимальном подходе к лечению таких
больных. Большие надежды на улучшение результатов лечения связаны с
исследованием новых препаратов, а также с более точным определением
клинических и молекулярных критериев, позволивших бы определить группу
пациентов, которым проведение адъювантной терапии принесет пользу.

Подготовил Владислав Бугаев

УС-3-2018